2021年3月25日，密西根大学邹伟平教授团队 （周佳佳博士为第一作者）在Nature Immunology上发表文章The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated anti-tumor immunity，密西根大学王少萌教授为这一课题的关键合作伙伴。本研究揭示MDM2-STAT5信号通路调控T细胞介导的免疫学机制， 此项工作为开发以MDM2-p53为靶点的免疫药物及确定其肿瘤治疗适应症，提供新的思路。
在该项研究中，研究人员首先鉴定到激活的人类和小鼠CD8+T 细胞中高表达MDM2。为了探索MDM2如何调控T细胞的功能，研究人员构建了MDM2特异性的T细胞条件敲除小鼠模型。相对于野生型小鼠，MDM2敲除小鼠的肿瘤生长更快。进一步的研究表明，MDM2敲除的小鼠中, 大量的浸润CD8+ T细胞发生凋亡，进而影响CD8+T细胞的数量。此外，研究人员还构建了p53特异性的T细胞条件敲除小鼠模型。体内体外实验表明，MDM2调控CD8+T细胞的存活和功能不依赖于p53活性。
为了探索MDM2调控CD8+T细胞功能的分子机制，研究人员在多个细胞系中，通过分子生物学技术，发现MDM2特异性的调控STAT5的稳定性。鉴于MDM2的泛素E3连接酶的蛋白降解功能，发现MDM2能稳定STAT5蛋白，完全出乎意料。已有研究表明，鼠成纤维类细胞和人间充质基质细胞STAT5的稳定性受到泛素E3连接酶c-Cbl调控【6-7】。进一步研究表明，敲低MDM2的表达不影响c-Cbl的表达，敲低c-Cbl也不影响MDM2的表达。生化实验表明，MDM2阻止c-Cbl和STAT5的结合，减少了c-Cbl介导的STAT5降解，并增强了肿瘤浸润CD8+T细胞中STAT5的稳定性（图1）。
鉴于MDM2可阻止T细胞中的STAT5降解，并有助于T细胞介导的抗肿瘤免疫，增强T细胞中的MDM2蛋白表达可能会触发T细胞介导的抗肿瘤免疫并治疗癌症。研究人员发现，靶向MDM2-p53相互作用的有效小分子药物APG-115【8】会促进小鼠和人类T细胞中的p53和MDM2表达。有趣的是，用APG-115进行的治疗可抑制具有多种肿瘤类型的小鼠的肿瘤生长。进一步的研究发现，APG-115的抗肿瘤作用伴随着CD8 + T细胞在肿瘤微环境中的存活和功能增加，并且依赖于CD8 + T细胞。APG-115的抗肿瘤作用与肿瘤p53的遗传状态无关，但完全取决于宿主CD8 + T细胞以及CD8 + T细胞中p53和MDM2的存在。在临床上，MDM2的丰度与癌症患者的T细胞功能和IFNγ信号有关。体内靶向p53-MDM2相互作用会增加T细胞中的p53和MDM2，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，并协同免疫治疗。此外，该研究可以扩展对MDM2靶向药物的有效开发和选择范围。T细胞中的MDM2可作为针对MDM2靶向药物（包括那些正在临床开发中的针对肿瘤p53-MDM2抑制剂）治疗的临床试验的患者选择指标。值得一提的是，鉴于在体内抑制MDM2可能不可避免地针对T细胞中的MDM2，该研究质疑抑制肿瘤MDM2是否是一种有效的抗癌方法。令人振奋的是，靶向MDM2和p53相互作用的药物可以增加T细胞中的MDM2，诱导抗肿瘤免疫。这类药物的疗效不依赖于肿瘤p53状态。因此，疾病适应症扩展到p53突变的肿瘤。王少萌教授为APG-115设计者。APG-115经密西根大学授权给亚盛药业。已经进入临床试用。
综上所述，本研究一方面揭示了MDM2调控CD8 + T细胞中的STAT5稳定性，这对于有效的抗肿瘤免疫至关重要；另一方面，从临床的角度，靶向p53和MDM2相互作用小分子药物APG115，可诱导CD8+ T细胞中的MDM2表达，稳定STAT5，增强T细胞功能，并与免疫疗法协同作用，而与肿瘤p53的状态无关。最后，本研究可能为寻找MDM2靶向药物提供参考，并有助于开展相关的临床试验。
